Цисплатин-Тева, 0.5 мг/мл, раствор для инъекций, 100 мл, 1 шт.

1 мл концентрата содержит: действующее вещество: цисплатин 0,5 мг или 1,0 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты q.s., 1 М раствор натрия гидроксида q.s., вода для инъекций до 1 мл.

Цисплатин (цис-диамминдихлорплатина (II)) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

После быстрой внутривенной (в/в) инъекции (1-5 мин) или после быстрой в/в инфузии (15-60 мин) максимальная концентрация (Сmax) цисплатина в плазме крови определяется немедленно после введения. При медленной в/в инфузии (в течение 6-24 часов) Сmax в плазме возрастает постепенно, достигая максимального значения в конце введения. В случаях, когда равные дозы цисплатина вводились пациентам с нормальной функцией почек и печени (как путем быстрой в/в инфузии, так и посредством медленной в/в инфузии, длящейся 2-3 или 24 часа) площади под кривыми “концентрация-время” платины с небелковыми связями в плазме крови (AUC) выглядят аналогичными. Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Меньшие концентрации цисплатина обнаруживаются в мочевом пузыре, мышечной ткани, яичках, поджелудочной железе, селезенке. Самые низкие концентрации наблюдаются в толстом и тонком кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя уровень накопления его в неповрежденной ткани мозга минимальный, в интрацеребральных опухолях определяются значительные концентрации цисплатина. Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро и в значительной степени связывается с белками тканей и плазмы, включая альбумин, гамма-глобулины и трансферрин. Через 3 часа после в/в болюсного введения и через 2 часа после окончания трехчасовой в/в инфузии 90 % платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Связывание с белками тканей и плазмы оценивается главным образом как необратимый процесс. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в организме, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение 6 месяцев после введения последней дозы цисплатина. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платино-содержащие метаболиты. Концентрация цисплатина в плазме снижается в два этапа. Начальный период полувыведения (T½) составляет 25-49 минут, на втором этапе T½ составляет 58-73 часа. Цисплатин выводится преимущественно почками. Экстенсивные связи с белками приводят к длительной или неполной его экскреции, составляющей от 27 % до 43 % от дозы в первые 5 дней. У пациентов с нарушениями функции почек и печени клиренс свободной платины зависит от дозы препарата и резервных возможностей организма. При выраженной почечной недостаточности T½ может колебаться в пределах 1-240 часов. Имеются также некоторые свидетельства того, что у пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться повышение в плазме концентраций платины, не связанной с белками. Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 часов после в/в введения цисплатина.

Повышенная чувствительность к цисплатину, другим компонентам препарата или другим соединениям, содержащим платину; нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин); нарушение слуха; угнетение костномозгового кроветворения; беременность и период грудного вскармливания; дегидратация; вакцинация живыми противовирусными вакцинами, в том числе вакциной от желтой лихорадки; одновременное применение фенитоина, в целях профилактики судорог.

При применении цисплатина наиболее часто (> 10 %) сообщалось о нежелательных реакциях гематологического профиля (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), нежелательных реакциях со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушениях со стороны органа слуха (снижение слуха), почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадке. После применения одной дозы цисплатина тяжелые токсические реакции со стороны почек, костного мозга и органа слуха были отмечены у 1/3 пациентов; реакции в целом являются дозозависимыми и кумулятивными. Ототоксичность может проявляться более тяжело у детей. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении клинических исследований и при пост-маркетинговом применении (терминология MedDRA). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - сепсис; неизвестная частота - инфекция (в т.ч. с летальным исходом). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – лейкоз. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия; частота неизвестна - гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса. После применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции (покраснение и отек лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в легких, тахикардия, снижение артериального давления); очень редко - крапивница, пятнисто-папулезная кожная сыпь. Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – повышение активности амилазы в сыворотке крови, синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипонатриемия; нечасто – гипомагниемия; редко – гиперхолестеринемия; очень редко – повышение содержания железа в сыворотке крови; частота неизвестна – обезвоживание, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипокальциемия, тетания. Со стороны нервной системы: редко - периферическая нейропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в т.ч. синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); частота неизвестна – нарушение мозгового кровообращения, инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, церебральный артериит, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная нейропатия. Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, приобретенный дальтонизм (особенно в желто-голубой части спектра), корковая слепота, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, пигментация сетчатки. Со стороны органа слуха: нечасто – снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц) (ототоксичность носит дозозависимый и кумулятивный характер, но неизвестно, является ли она обратимой); частота неизвестна - шум в ушах, глухота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, брадикардия, тахикардия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия; редко - инфаркт миокарда; очень редко - остановка сердца; частота неизвестна – нарушения со стороны сердца, тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), синдром Рейно. Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - тромбоэмболия легочной артерии. Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – воспаление слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - тошнота, рвота, анорексия, икота, диарея. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови. Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – кожная сыпь, алопеция. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - мышечные судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в т.ч. тубулярное), проявляющееся повышением концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина. Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушение сперматогенеза. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – лихорадка; частота неизвестна – астения, недомогание, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается местным токсическим повреждением мягких тканей: покраснение, отек, боль, целлюлит, фиброз, некроз).

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход. Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки.

Применение препарата Цисплатин-Тева должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Доза и схема приема препарата подбираются индивидуально. Данный цитостатический препарат имеет более выраженную токсичность по сравнению с обычной антинеопластической химиотерапией. Доказано, что применение цисплатина оказывает кумулятивный, ототоксический, нефротоксический и нейротоксический эффекты. При работе с препаратом Цисплатин-Тева необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора препарата Цисплатин-Тева на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды. Цисплатин следует вводить внутривенно. При экстравазации необходимо тщательно следить за местом введения. Специфического лечения при попадании препарата в окружающие ткани в настоящее время не существует. Цисплатин химически взаимодействует с алюминием, образуя черные преципитаты платины, поэтому все приборы, в составе которых есть алюминий, а также катетеры, шприцы не рекомендуются к применению у данных пациентов. Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Цисплатин-Тева. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения. Сообщалось о случаях развития тяжелой нейропатии. Нейропатия может быть необратимой и манифестировать в виде парестезии, арефлексии, нарушений проприоцепции и ощущений вибрации. Также сообщалось о потере двигательной функции. Пациенты на фоне лечения препаратом Цисплатин-Тева периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Цисплатин-Тева следует прекратить. Ототоксичность наблюдалась у 31 % пациентов после применения единичной дозы цисплатина 50 мг/м2 и проявлялась в виде шума и/или потере слуха, особенно в диапазоне высоких частот (от 4000 до 8000 Гц). Возможно периодическое снижение способности разговорной речи. Ототоксичность может быть более выражена у детей. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и становится более частой и выраженной с введением новых доз; однако о глухоте после введения начальной дозы сообщалось редко. Проявления ототоксичности могут быть усилены предшествующим единовременным краниальным облучением и могут быть связаны с пиковой плазменной концентрацией цисплатина. Неизвестно, является ли ототоксичность, вызванная цисплатином, обратимой. Перед началом терапии и введением каждой дозы цисплатина следует проводить аудиометрию. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии. Также сообщалось о развитии вестибулярной токсичности. Как и с другими препаратами платины, при применении препарата Цисплатин-Тева возможно развитие реакций гиперчувствительности, главным образом во время введения препарата, требующих прекращения введения и назначения соответствующего симптоматического. Также сообщалось о перекрестных реакциях, иногда с летальным исходом, со всеми компонентами, содержащими платину. До начала, в процессе и после лечения препаратом Цисплатин-Тева необходим еженедельный контроль функции гемопоэза (количественное содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), функции почек и печени, а также концентрации электролитов в сыворотке крови (кальция, натрия, калия, магния).

Для дозировки 0,5 мг/мл: 50 мл, 100 мл препарата во флакон темного стекла EP или USP тип I, с пробкой из резины бромбутиловой, алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой-вставкой из цветного полипропилена. Флаконы покрыты прозрачной ПВХ или ОПС пленкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку, на которую могут быть нанесены защитные наклейки.

2 года

Фармахеми Б.В.